SỬ DỤNG HỢP LÝ CÁC AMINOGLYCOSID ĐƯỜNG TIÊM:

GENTAMICIN, TOBRAMYCIN, NETILMICIN, AMIKACIN

DSCKI. Đặng Văn Lịch, Ds. Đoàn Thị Khánh Linh

      Aminoglycosid là một họ kháng sinh có đặc điểm khá tương đồng nhau giữa các thuốc trong nhóm, có hiệu quả trong điều trị nhiễm khuẩn nặng do hoạt tính diệt khuẩn đối với nhiều loại vi khuẩn Gram (-) và Gram (+). Do có khoảng điều trị hẹp (gây độc tính trên thận và trên thính giác), việc sử dụng aminoglycosid phải tuân theo những hạn chế nghiêm ngặt về chỉ định, về chế độ liều và cần phải theo dõi hợp lý.

1. Dược lực học

Phổ kháng khuẩn: kháng sinh aminosid có một số điểm khác biệt như sau:

- Trên cầu khuẩn gram (+): gentamicin và netilmicin có hoạt tính mạnh nhất.

- Trên Enterobacter: có hiệu quả tương đương, tuy nhiên chỉ có amikacin có hiệu quả với Providencia spp. còn tobramycin  có tác dụng kém đối với Serratia marcescens. Những vi khuẩn sinh beta-lactamase phổ rộng (ESBL) vẫn còn nhạy cảm với gentamicin và amikacin với tỷ lệ tương ứng là 50% và 70% .

- Trên Pseudomonas aeruginosa: tobramycin là kháng sinh có hiệu quả nhất và có tỷ lệ kháng thấp nhất.

Để đánh giá khả năng kháng thuốc của vi khuẩn phân lập từ bệnh phẩm cần phải làm kháng sinh đồ.

2. Mục tiêu dược động học/dược lực học (PK/PD) trong điều trị bằng kháng sinh aminoglycosid

Aminoglycosid là nhóm kháng sinh phụ thuộc vào nồng độ. Tác dụng điều trị đạt tối đa khi tỷ số Cmax/MIC (chỉ số PK/PD) đạt ít nhất từ 8 đến 10 (do đó liều sử dụng phải đủ để nồng độ thuốc trong huyết tương cao gấp 8-10 lần nồng độ ức chế tối thiểu). 

3. Chỉ định

- Các aminoglycosid rất hiếm khi được sử dụng đơn độc và trong trường hợp đó chủ yếu để điều trị một số nhiễm trùng đường niệu (viêm cầu thận cấp ở người lớn và trẻ em, đặc biệt trong trường hợp dị ứng với kháng sinh betalactam hoặc đã kháng cephalosporin thế hệ 3…).

- Chỉ định của aminoglycosid giới hạn trong các nhiễm khuẩn sau:

+ Sốc nhiễm khuẩn chưa rõ nguyên nhân.

+ Điều trị kinh nghiệm các trường hợp có nguy cơ nhiễm khuẩn cao (nhiễm khuẩn bệnh viện muộn, nhiễm khuẩn ở bệnh nhân có cấy ghép cơ quan…).

+ Trên bệnh nhân có nguy cơ (suy giảm miễn dịch kèm theo nhiễm khuẩn huyết nặng, trẻ sơ sinh, bệnh nhân mắc bệnh xơ nang).

+ Một số trường hợp nhiễm trùng đường niệu.

+ Nhiễm khuẩn đã được xác định bằng xét nghiệm vi sinh hoặc nghi ngờ do Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter.spp., Enterobacter tiết cephalosporinase (Serratia spp., Enteobacter spp., Citrobacter spp.), 1 số nhiễm khuẩn do cầu khuẩn đường ruột hoặc liên cầu viridans và liên cầu nhóm B.

+ Viêm nội tâm mạc do cầu khuẩn gram (+) và Bartonella spp. (ưu tiên dùng gentamicin hoặc netilmicin).

+ Nhiễm Listeria và viêm màng não do Listeria monocytogenes.

- Trong đa số trường hợp, aminoglycosid được giới hạn chỉ định:

+ Trong lúc khởi đầu đợt điều trị, khi số lượng vi khuẩn trong ổ nhiễm trùng cao và không chắc chắn về hiệu quả điều trị.

+ Trong khoảng thời gian dưới 5 ngày, do cân bằng giữa lợi ích và nguy cơ của thuốc (hoạt tính diệt khuẩn và độc tính tỷ lệ với độ dài đợt điều trị).

4. Cách sử dụng

4.1. Đường dùng

Các aminoglycosid phải được dùng qua đường tĩnh mạch, thời gian truyền khoảng 30 phút.

Tránh tối đa dùng đường tiêm bắp nếu có thể. Không khuyến cáo dùng đường tiêm dưới da (do đặc tính động học, có thể gây hoại tử chỗ tiêm).

Trong hầu hết trường hợp, aminoglycosid được dùng 1 liều duy nhất trong ngày (tổng liều trong một ngày được tập trung trong 1 lần tiêm). Cách dùng này có nhiều ưu điểm được ghi nhận trong y văn như sau:

• Cho phép tối ưu hóa các thông số PK/PD (Cmax/MIC ≥ 8-10): chỉ có cách dùng 1 liều duy nhất trong ngày cho phép đạt được thông số PK/PD mục tiêu đối với nhiều loại vi khuẩn, đặc biệt là Pseudomonas aeruginosa.

• Tăng cường thấm thuốc vào mô do tạo chênh lệch giữa nồng độ thuốc trong huyết tương và nồng độ trong mô đạt cao nhất.

• Có hiệu quả lâm sàng rõ rệt ít nhất tương đương với cách dùng nhiều lần một ngày.

• Ít gây độc tính đến thận và tai hơn.

• Giảm nguy cơ xuất hiện kháng thuốc.

     Trong trường hợp viêm nội tâm mạc, liều dùng một ngày của aminoglycosid vẫn nên được chia làm 2-3 lần theo cách dùng thuốc truyền thống (do gần đây chưa có thêm dữ liệu khoa học về cách dùng 1 lần/ngày), trừ trường hợp viêm nội tâm mạc do liên cầu (khuyến cáo dùng 1 liều duy nhất trong ngày) hoặc do cầu khuẩn ruột (có thể cân nhắc dùng 1 liều duy nhất trong ngày).

4.2. Liều dùng

Người lớn

- Gentamicin, tobramycin: 3-8 mg/kg cân nặng/ngày.

- Netilmicin: 4-8 mg/kg cân nặng/ngày.

- Amikacin: 15-30 mg/kg cân nặng/ngày.

     Trong tất cả trường hợp bệnh nhân nặng có nguy cơ làm tăng thể tăng tích phân bố (Vd) và/hoặc nhiễm chủng vi khuẩn có giá trị MIC tăng, cần phải dùng liều tối đa, đặc biệt khi bắt đầu đợt điều trị.

Trẻ em

- Liều trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ: giống với liều của người lớn và tuân theo nguyên tắc dùng 1 liều duy nhất/ngày.

- Trẻ đẻ non, sự thay đổi nhanh chóng về sinh lý trong giai đoạn bào thai ảnh hưởng đến đặc tính dược động học của aminoglycosid. Thể tích phân bố thay đổi phụ thuộc vào cân nặng lúc sinh ra: cân nặng càng thấp, thể tích phân bố càng lớn. Độ thanh thải aminoglycosid (cùng với độ thanh thải creatinin) tăng nhanh theo tuổi thai đến lúc sinh và tuổi của trẻ sau khi sinh. Do đó, nếu liều dùng một lần càng lớn thì khoảng cách giữa các lần dùng thuốc phải tăng tỷ lệ theo.

4.3. Độ dài đợt điều trị

      Trong đa số trường hợp, có thể ngừng sử dụng aminoglycosid sau 48-72 giờ điều trị (thời gian để đạt được hiệu quả diệt khuẩn). Trong trường hợp chưa có kết quả vi sinh và dựa trên tiến triển lâm sàng, có thể kéo dài đợt điều trị đến tối đa 5 ngày, bao gồm cả nhiễm khuẩn huyết ở bệnh nhân giảm bạch cầu trung tính hoặc trường hợp sốc nhiễm khuẩn.

5. Thận trọng

- Nguy cơ mắc độc tính trên thận và thính giác tăng lên khi thời gian điều trị dài hơn 5-7 ngày, ngay cả ở những người khỏe mạnh; nguy cơ này cao hơn ở bệnh nhân có suy giảm chức năng thận.

- Độc tính trên thận không phụ thuộc vào nồng độ đỉnh đạt được trong máu.

- Độc tính trên thính giác và tiền đình: chưa có dữ liệu nào cho thấy có mối liên quan giữa độc tính này với nồng độ đỉnh, ngay cả trong trường hợp dùng liều 1 lần/ngày.

- Theo dõi nồng độ thuốc trong huyết tương: trường hợp đợt điều trị dưới 3 ngày, không cần tiến hành định lượng trên những bệnh nhân không có nguy cơ thay đổi các thông số dược động học.

(Nguồn: http://magazine.canhgiacduoc.org.vn/Magazine/Details/89)

 

CẬP NHẬT CẢNH BÁO VỀ TÁC DỤNG PHỤ GÂY TÀN TẬT

CỦA FLUOROQUINOLONE DẠNG UỐNG VÀ TIÊM

ThS. Hoàng Thị Thu Hương, Ds.Ninh Mai Hường

     Các kháng sinh fluoroquinolone có hiệu quả trong điều trị các nhiễm trùng nghiêm trọng. Tuy nhiên, báo cáo về an toàn thuốc của FDA (Ngày 12/05/2016) cho thấy cả fluoroquinolone dạng uống và dạng tiêm có liên quan đến các tác dụng phụ có thể gây tàn tật trên hệ gân, cơ, khớp, dây thần kinh và hệ thần kinh trung ương. Các tác dụng phụ này có thể xảy ra trong vài giờ đến vài tuần sau khi sử dụng và có thể gây tàn tật vĩnh viễn

1.Thông tin khuyến cáo của FDA:

     Do nguy cơ gây các tác dụng phụ nghiêm trọng này vượt quá các lợi ích cho bệnh nhân viêm xoang nhiễm khuẩn cấp, đợt cấp của viêm phế quản mạn và nhiễm trùng đường tiết niệu không biến chứng, FDA xác định rằng fluoroquinolone nên được dự trữ cho những bệnh nhân này khi không có các lựa chọn điều trị thay thế. Đối với một số bệnh nhiễm trùng nghiêm trọng, bao gồm bệnh than (anthrax), dịch hạch (plague) và viêm phổi nhiễm khuẩn, lợi ích của fluoroquinolone vượt quá các nguy cơ và chúng vẫn là một chế độ điều trị thích hợp.

    Các fluoroquinolone được FDA chấp thuận bao gồm levofloxacin (Levaquin), ciprofloxacin (Cipro), ciprofloxacin viên nén phóng thích kéo dài, moxifloxacin (Avelox), ofloxacin và gemifloxacin (Factive). Sự thay đổi về nhãn thuốc bao gồm cập nhật phần “Lưu ý thận trọng” và hiệu chỉnh phần “Cảnh báo” về nguy cơ tàn tật và các tác dụng phụ không hồi phục có thể xảy ra đồng thời. Nhãn thuốc cũng có những khuyến cáo mới về việc hạn chế sử dụng và dự trữ các fluoroquinolone cho những bệnh nhân viêm xoang nhiễm khuẩn cấp, đợt cấp nhiễm khuẩn của viêm phế quản mạn, và nhiễm trùng tiết niệu không biến chứng khi không có lựa chọn điều trị khác thay thế.

      FDA đã bổ sung cảnh báo đầu tiên đối với các fluoroquinolone vào tháng 07/2008 về nguy cơ gây viêm và đứt gân. Vào tháng 02/2011, nguy cơ làm nặng thêm các triệu chứng ở bệnh nhân nhược cơ được thêm vào phần “Cảnh báo thận trọng”. Tháng 08/2013, FDA yêu cầu cập nhật vào nhãn thuốc về khả năng gây bệnh thần kinh ngoại biên không hồi phục (tổn thương sợi thần kinh nghiêm trọng).

     Tháng 11/2015, một ủy ban cố vấn của FDA thảo luận về nguy cơ và lợi ích của fluoroquinolone trong điều trị viêm xoang nhiễm khuẩn cấp, đợt cấp nhiễm khuẩn của viêm phế quản mạn và nhiễm trùng tiết niệm không biến chứng dựa trên thông tin an toàn thuốc mới. Thông tin mới này tập trung vào hai hoặc nhiều hơn các tác dụng phụ xảy ra đồng thời và có khả năng gây tổn thương không hồi phục. Ủy ban cố vấn kết luận rằng các nguy cơ nghiêm trọng liên quan đến sử dụng fluoroquinolone cho những bệnh nhiễm trùng trên nhìn chung là vượt quá lợi ích cho bệnh nhân có lựa chọn điều trị khác thay thế.

2.Khuyến cáo cho cán bộ Y tế:

      Đối với những nhiễm khuẩn nhẹ, do nguy cơ gây tàn tật vĩnh viễn vượt trội hơn hẳn lợi ích, vì vậy nên hạn chế sử dụng Quinolon trong một số nhiễm khuẩn không phức tạp: viêm xoang cấp, viêm phế quản cấp và viêm đường tiết niệu không phức tạp trong trường hợp có thể lựa chọn các thuốc khác.

(Nguồn: Thông báo về an toàn thuốc của Cơ quan Quản lý dược phẩm và thực phẩm Hoa Kì (FDA): http://www.fda.gov/downloads/Drugs/DrugSafety/UCM513019.pdf

Bản tin cảnh giác dược số 03/2016: http://magazine.canhgiacduoc.org.vn/Magazine/Details/174)

 

FLUNARIZIN: CẬP NHẬT THÔNG TIN DƯỢC LÝ

                                                                                                         Ds. Ninh Mai Hường

     Ngày 21/4/2016, Cục Quản lý Dược Việt Nam đã có công văn số 6257/QLD-ĐK yêu cầu cập nhật thông tin dược lý đối với thuốc chứa hoạt chất flunarizin. Theo đó, flunarizin được chỉ định để điều trị dự phòng cơn đau nửa đầu trong trường hợp các biện pháp điều trị khác không có hiệu quả hoặc kém dung nạp. Chống chỉ định sử dụng thuốc trong trường hợp mẫn cảm với flunarizin hay bất cứ thành phần tá dược nào của thuốc; có triệu chứng của bệnh Parkinson từ trước khi điều trị; tiền sử có các triệu chứng ngoại tháp; bệnh trầm cảm hoặc tiền sử có hội chứng trầm cảm tái phát.

      Mục Cảnh báo và thận trọng khi sử dụng cũng được bổ sung:

- Không sử dụng thuốc quá liều khuyến cáo. Cần theo dõi người bệnh thường xuyên, định kỳ, đặc biệt trong thời gian điều trị duy trì để phát hiện sớm các biểu hiện ngoại tháp, trầm cảm và ngừng điều trị kịp thời.

- Một số trường hợp mệt mỏi với mức độ nặng tăng dần đã được ghi nhận khi sử dụng flunarizin. Nếu tình trạng này xảy ra, cần ngừng điều trị với flunarizin.

      Bên cạnh đó, liều lượng và cách dùng thuốc chứa hoạt chất flunarizin (Sibelium) được cập nhật như sau:

- Người lớn (≤65 tuổi) và người cao tuổi (>65 tuổi):

+ 5 mg/ngày, uống vào buổi tối, duy trì trong 4 đến 8 tuần.

+ Trong thời gian điều trị, nếu xuất hiện các triệu chứng trầm cảm, ngoại tháp hay các biến cố bất lợi nghiêm trọng khác, cần ngừng dùng thuốc (xem mục Cảnh báo và thận trọng khi sử dụng).

+ Nếu sau 8 tuần điều trị không có sự cải thiện, bệnh nhân được xem như không đáp ứng với điều trị và nên ngừng dùng thuốc.

+ Thời gian điều trị không quá 6 tháng.

+ Khuyến cáo chỉ dành cho bệnh nhân ≤65 tuổi: nếu biểu hiện lâm sàng của bệnh nhân cho thấy đáp ứng điều trị không đầy đủ, có thể tăng liều lên đến 10 mg/ngày nhưng cần cân nhắc trong khả năng dung nạp thuốc của bệnh nhân.

- Trẻ em:

+ Trẻ em ≥12 tuổi, đặc biệt trong trường hợp đau nửa đầu chưa được chẩn đoán xác định: 5 mg/ngày, uống vào buổi tối. Thời gian điều trị không quá 6 tháng.

+ Trẻ em <12 tuổi: chưa có bằng chứng đầy đủ về hiệu quả và độ an toàn của flunarizin trên đối tượng này. Không khuyến cáo sử dụng flunarizin cho trẻ em dưới 12 tuổi.

 

(Nguồn: Công văn số 6257/QLD-ĐK ngày 21/4/2016 của Cục QLD-BYT)